PMB702 (Candidate nominating) : Th17 특이적 억제를 통한 면역질환 치료제

당사의 면역학 프로그램에서는 Th17 세포에서 과발현되는 새로운 표적 단백질을 확인했습니다. 그리고 자가면역 및 섬유화 질환의 동물 모델에서는, 질환이 진행됨에 따라 표적 단백질의 발현이 병변 부위에서 증가하는 것으로 나타났습니다. 동시에 IL-17, IL-23, RORγt, GM-CSF 등 Th17 관련 단백질들의 발현도 증가했습니다 주목할 점은 이 표적의 유전적 제거가 치명적이 않다는 것입니다. 이 동물들은 정상적으로 발달하고 성장하였으며 생존에도 문제가 없었습니다. 또한 이러한 동물에서는 CD4⁺ T 세포 수가 감소하고, 해당 표적 단백질을 포함하여 IL-17, IL-21, IL-23, GM-CSF, STAT3, RORγt의 발현 수준 역시 감소하는 것으로 관찰되었습니다.

당사는 이 표적에 대한 신약연구를 통해 나노몰 농도 수준에서 이 표적 효소를 억제하고 IBD 관련 신호 경로를 차단하는 선도 화합물들을 확보했습니다. 기전 연구 결과, 이 화합물들은 Th1 세포와 같은 다른 T 세포 하위 집단에는 영향을 주지 않으면서 Th17 세포의 분화를 선택적으로 억제한다는 사실이 밝혀졌습니다. Th17 세포가 자가면역 및 섬유화 질환을 유도하는 핵심 역할을 한다는 점을 감안하여, 우리는 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 특발성 폐섬유증, IBD 등의 동물 모델에서 선도 화합물의 효능을 평가했습니다. 테스트한 모든 모델에서 분명한 치료 효과가 확인되었습니다. 동물시료를 이용한 면역 세포 분석에서는 선도 화합물 PMB702가 Th17 세포를 선택적으로 억제함은 물론, Th17.1과 같은 병원성이 더 강한 Th17 아형으로의 분화도 차단한다는 결과가 도출되었습니다. 이러한 작용 기전은 IL-23p19 항체와 유사합니다.

또한 PMB702는 TL-1A 항체처럼 섬유화도 억제한다는 것을 보여주었습니다. 따라서 당사는 이 후보물질을 염증과 섬유화를 동시에 조절할 수 있는 IBD의 새로운 치료제로 개발할 계획입니다. 더 나아가, 보다 광범위한 자가면역 및 섬유화 질환 치료제로서의 확장 가능성도 기대하고 있습니다.